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化学领域上演机器人研发大赛

来源：进出口服务网 | 时间：2014/8/19 11:08:51 | 阅读次数：

发布单位：CIEDATA

• 发布人：
• 小杨

 上世纪60年代的有机化学实验室，看上去就像炼金术的天堂，成排的试剂瓶、玻璃器皿被摆放在木头货架上，科学家忙碌地操作着。
　　2014年的化学实验室拥有一连串通风橱和分析仪器。有机化学家在纸上计划自己的工作，不断描绘六边形和碳链直到他们想出合成给定分子所需要的反应步骤。然后，他们试着进行试验，混合、过滤、蒸馏等等。
　　经过50年的快速发展，化学实验室已经发生了很大改变，但化学家们并不满足。目前，化学家正试图通过创造能自动制造有机分子的设备，将双手从该领域中解放出来。“我认为，建造一台能够制造出所需要小分子的合成机器完全可行。”英国南安普顿大学化学家理查德·惠特比（Richard Whitby）说。《自然》杂志报道称，这样一台机器能提供惊人的多样化合物，便于研究人员开发药物、农药或其他物质。
　　“合成机器将是变革性的。”美国麻省理工学院（MIT）化学家蒂姆·詹姆森（Tim Jamison）说，“我知道这其中会充满挑战，但我并不认为这不可能做到。”
    机器人研发大赛启幕
    一个名为“呼叫分子”的英国项目正在为此奠定基础。惠特比领衔的该项目耗资70万英镑，始于2010年，将持续运营到2015年5月。截至目前，该项目主要致力于找出这台合成机器所需要的组件，并集合了450多位研究人员和60家企业帮助实现这个想法。惠特比表示，我们希望这个平台能够帮助团队成员吸引完成该任务所需要的长期支持。
    项目成员认为，虽然这些努力有可能功亏一篑，但是合成机器的早期工作仍会改变化学研究。它将能在连续过程中完成大量化学反应，而非一次一步；计算能预测将分子编织在一起的最佳方式等。更或许，它能通过鼓励化学家记录和分享更多化学反应数据，触发文化的彻底改变。
    “如果拥有充足资金，5年我们就能做到。”同样拥有自己合成机器建造计划的美国西北大学化学家巴托兹·泽博尔斯基(Bartosz Grzybowski)说。
    实现梦想“三个必须”
    化学家如果想实现他们的合成机器梦想，必须赋予机器3个核心能力：必须能够访问有关分子如何被建造的现有知识数据库；必须能将这种知识反馈给一种算法，以便规划合成步骤；必须能自动按顺序使用机器反应器中的试剂。
    目前，最后一步的技术进展最快。许多实验室已经拥有生产DNA和多肽的专用机器，在过去10年间，适应性强的机器人化学家在商业药学研究中变得越来越重要。但现有机器能力有限，譬如，DNA或蛋白质序列生成机器通常只能结合少于6个反应使用的分子。更多样化的合成机器对大多数学术团体而言太过昂贵，
花费在3万~5万英镑，而且趋向于制造化学特性狭窄的分子。
    因此，一些化学家试着开发连续流动合成机器，以提高化学反应的速度和产量。例如，詹姆森目前在诺华-MIT连续生产中心研发流动化学系统，他和同事建造了一台7米多长、2.5米高和深的机器。“在4年的时间里，所有会出错的东西最终都会出错。”MIT中心主任、该项目负责人贝恩哈特·特劳特(BemhardtTrout)说。他表示，在进行了反复试验后，研究人员意识到自己需要做的只是扳动开关，以及填入新鲜的试剂和原料。这台机器在搅拌化学品的时候，会像大型空调设备那样发出嗡嗡声，过滤装置进行滴水和挤压，螺旋输送器会将固体送过2米长的干燥管进行注塑。最后，在经历了14道工序和47小时后，制备好的药片会掉落到斜槽上。詹姆森认为，合成机器在适应连续流动反应方面潜力巨大，“我认为最终所有反应的50%将实现，甚至可能75%。”
    呼唤合成智能大脑
    “呼叫分子”合作成员、葛兰素史克公司自动化专家立野雄一(Yuichi Tateno)表示，尽管自动化设备正变得更万能，但让一台计算机设计自己的合成工序仍然是个大问题。“硬件一直在那里，但软件和数据是问题。”他说。
    为此，化学家在规划一个合成体，趋向于使用一种名为逆向合成分析的方法。他们画出最终的分子，然后将其分离，以确定需要从原料中获得的化学拼图碎片，然后在实验室里设计出将碎片结合起来的策略。如果有需要的话，他们也能从SciFinder和Reaxys等商业数据库中寻求灵感。将一个分子结构或一个反应输入数据库中，就能生成文献上的案例。但立野表示，即便有在线帮助，人们的合成工作也经常会失败。
    惠特比提到，人们希望合成机器能做到更好，尤其是计算机能更快速地扫描兆兆字节的化学数据，以确定明确的化学反应。因此，更大的挑战是计算机很难计算出该反应是否将在合成过程中真正起作用，当目标物质之前从未合成过时尤为困难。
    这个问题让哈佛大学化学家艾里亚斯·科里(Elias Corey)十分困惑。科里于上世纪60年代确定了逆向合成规则。在接下来的10年间，科里开发出LHASA软件（应用于综合分析的逻辑和启发式方法），该软件能使用这种规则提示合成步骤的顺序。
    但LHASA和后续者都未能成功，泽博尔斯基表示，数据库包括的反应太少且错误太多，或者算法无法评估推荐反应能否与分子内的所有功能团和谐共处。“如果我们一次只能制造一个化学键，那作用微不足道。”他说。于是泽博尔斯基花费10年时间创建了Chematica系统来解决这些问题。
    当泽博尔斯基在2005年首次公开Chematica后，多数人认为是天方夜谭。但到2012年，这种情况发生了变化。他与同事发表了3篇里程碑式的文章，展示Chematica的效用。例如，该项目发现大量的“一锅”(“one pot”)合成体。在这里，试剂能够从一个容器进入另一个容器，不用在每一步之后进行麻烦的分离和净化。该研究小组测试了Chematica给出的建议，结果显示许多建议比传统方法更有效。
    Chematica还能查阅初始材料的成本信息，以及评估每个反应的劳动力，以便预测最便宜的方法。泽博尔斯基实验室检测了该系统推荐的51个廉价合成法，结果将成本降低了45%。泽博尔斯基希望该系统能够商业化，将Chematica用作合成机器的大脑，证明其能自动计划和执行至少3种重要药物分子的合成。
    但也有人对此表示怀疑。CatScl公司商业总监西蒙·泰勒(Simon Tyler)提出，建造一台合成机器，“我们需要预测一个反应何时能起作用，但更重要的是我们需要预测何时会失败”。
    另一方面，资金也是一大障碍。自动化机器高昂的费用意味着很少有学者能熟悉它们。当有大量研究生劳动力时，实验室也没有动力使用这些设备。惠特比正在游说相关方面主持建造更先进的自动合成设备和软件。在目标实现之前，他希望“呼叫分子”能让新一代化学家相信数据共享和自动化操作。  

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