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中药注射剂原料突围“化工门”

来源：进出口服务网 | 时间：2009/12/17 11:39:05 | 阅读次数：

发布单位：中华人民共和国商务部

• 发布人：
• 小杨

化工原料冒充原料药已到了非治不可的地步，这些年药害事件频发，在一定程度上与此有关。”在阅读本报11月15日《斩断原料药的化工渗透之“手”》后，江苏某制药企业的翟先生告诉记者，目前，部分中药注射剂生产企业购进化工级原料进行中药注射剂的生产，对已遭遇信任危机的中药注射剂来说更是“雪上加霜”。

“加大对中药注射剂原料药的监管，对于保证中药注射剂的安全迫在眉睫。”

李代桃僵，化工提取物“入侵”

“一些原料生产厂家从四川等地植化厂大量购进化工级炎琥宁，更换标签后直接销往制剂厂家，一些制剂厂家直接购进化工级炎琥宁投入生产，拼造生产记录……据了解，四川广汉、什邡等地植化厂家每年都有几十吨化工级炎琥宁原料流入有关药厂。”翟先生这样告诉记者。

据了解，注射用炎琥宁作为一种天然抗感染药物，具有抗菌和抗病毒双重作用，由于副作用小，临床用量较大，尤其是2005年国家食品药品监管局叫停新鱼腥草素钠等注射剂后，其产量和使用量迅速增大。

数据显示，国内有炎琥宁原料生产厂家54家。“但是，真正采购这些企业生产的原料的制剂生产企业并不多。”翟先生说，目前市场上的化工级炎琥宁不是无菌不合格，就是含量不合格（低于94%），一些厂家购进无菌不合格产品后，通常都是通过冻干工艺达到无菌要求。“严格意义上讲，这些产品属于假药，危害性极大。”

其实，中药注射剂使用不规范原料进行生产并不是近两年才暴露出来的问题。早在2005年鱼腥草因严重不良反应被叫停之际，如何规范监管中药注射剂原料就纳入了药品监管部门的视野。“鱼腥草注射剂遭遇暂停使用后，国家食品药品监管局先后组织相关专家进行鉴定、审评。从审评的结果来看，原料的问题是最突出的问题。”一位当年参与过审评的专家表示。

这位专家介绍，鱼腥草注射剂的制备工艺明确要求使用鲜鱼腥草通过蒸馏法进行提取，但是审评过程中发现，多数生产企业在实际生产过程中利用干品替代鲜鱼腥草进行生产，“利用干品投料生产，肯定就是通过水提醇沉法进行提取。从原料药生产角度看，原料、生产工艺与原料药质量与安全息息相关，而这种将两者更换的行为，无疑是与GMP的要求背道而驰。”

据翟先生介绍，不仅炎琥宁的生产存在遭遇化工级原料“入侵”行为，目前一些其他品种的中药注射剂都不同程度存在购入一些植化厂生产的相应品种提取物，在“精、烘、包”车间“洗澡”后，改头换面进行制剂生产的行为。

按照翟先生的提示，记者以“买主”身份拨打了四川什邡某植物原料公司的电话，对方明确表示，公司生产的炎琥宁提取物可以用来生产注射剂和非注射剂，“虽然公司没有经过（GMP）认证，但是质量绝对可靠。”为了取得这笔“买卖”，对方在电话中信誓旦旦，“绝对可以做人（用）药，X（省）XX公司……每季度都从我这里提几十万的货。”随后，记者分别以购鱼腥草注射剂、穿琥宁注射剂、双黄连注射剂原料为名，又拨打了几家植化厂，得到的回答几乎与前面的厂家如出一辙。
不尽人意，替代品质量不一

“利用植化厂生产的提取物生产中药注射剂无疑会影响药品安全。”采访中，一位专家告诉记者，相对于化学原料药而言，中药注射剂原料药更加复杂，主要表现在其均一性、稳定性“不尽人意”。

据了解，中药注射剂原料药的生产对于生产工艺极其敏感，稍有些许改变，就会影响生产出来的原料药质量。因生产工艺不同，或操作条件、参数未能规范，就有可能会造成注射剂质量不稳定，疗效相差甚远。研究表明，鱼腥草用超临界CO2萃取法提取的主要成分是癸酰乙醛，而用水蒸气法提取的主要成分为甲基正壬酮。同时，不合理的生产工艺会增加杂质的残留，复方制剂中多种中药混合提取时，由于有些化学成分之间会产生助溶的作用，往往将一些大分子化合物、杂质同时提取出来，如淀粉、多糖、蛋白质、黏液质、鞣质、色素、树胶、无机盐等。利用其制成注射剂后，这些物质会刺激人体产生相应的抗体，增加用药风险。

资料显示：目前列入国家标准的109种中药注射剂，其制备工艺采用提取有效成分单体占5.50%（6种），提取有效部位占12.84%（14种），水煎醇沉占32.11%（35种），醇提水沉占8.26%（9种），水蒸气蒸馏占10.09%（11种），综合法占17.34%（19种），工艺保密占11.01%（12种），其他占2.75%（3种）。

“由此可见，中药原料药的生产工艺有严格规定，采用有别于国家标准规定的生产工艺生产的原料药肯定不符合安全要求，绝不能用于中药注射剂的生产。”翟先生表示，那些植化厂在生产中药提取物时，不管什么品种，基本上都是一个工艺，并且在生产过程中，操作条件、参数等随意改变，“利用这样的原料进行中药注射剂生产，其安全性是可想而知的。”

同时，植化厂生产所用的原料是否符合中药注射剂原料药生产的质量标准也值得商榷。中药材因品种、产地、生长环境和年限、采收季节、加工、储藏条件不同，其化学成分也会有差异。研究显示，不同产地的穿心莲的指纹图谱中，虽然出现了相应的特征性成分峰，但峰面积的比值不尽相同；地理位置相对接近的药材指纹图谱较为接近，提示药材生产固定产地、推广规范化种植能确保质量稳定可控。对鱼腥草挥发油成分研究发现，贵州野生的鱼腥草未发现月桂醛、癸酸成分。

而植化厂生产的提取物，其原料的来源、采收季节、采摘部位等诸多影响中药质量的关键参数都无法保证。“用这些植化厂的提取物作为原料药，肯定影响中药注射剂产品的稳定性和疗效。”翟先生介绍，国内曾有机构收集了11家企业生产的14批复方丹参注射液，对相关指标成分进行含量测定，发现丹参素和原儿茶酚的含量差别较大，部分产品中鞣质、蛋白质、树脂等未达标。“之所以近年来中药注射剂不良事件频发，中药注射剂原料药的生产失控可以说是主要原因。”为提高中药注射剂安全性，专家们多次呼吁要改进原料药生产工艺、使用道地药材，“但植化厂的生产条件怎能保证？”业内人士对此忧心忡忡。
有隙可钻，中药注射剂质控标准滞后

既然中药注射剂原料药对于原料和生产工艺极其敏感，为什么有些中药注射剂生产企业依然敢采购植化厂生产的化工级原料？

对于记者的疑问，业内专家这样解释：目前国内对中药注射剂的安全性研究尚不深入，其中大部分品种的质量控制标准还有待完善。如卫生部颁布的药品标准中，脉络宁注射剂含金银花、玄参、牛膝3味中药，却只以滨蒿内酯作为含量标准；清开灵注射剂所含药效成分复杂，但只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷计算，对于其他成分未作要求；在双黄连注射产品质量控制方面，双黄连粉针剂有20项，而双黄连注射液仅有9项；在含量指标上，双黄连粉针的含量测定有黄芩苷、氯原酸、连翘苷，其含量占总固形物的25%以上，而双黄连注射液仅测定黄芩苷一项。

资料显示，目前列入国家标准的109种中药注射剂中，共涉及143种中药，属于复方制剂的有50种，其中药物组成为1种的有59个，2种的16个，3种的11个，即由1~3种药味组成的合计86个品种。单味中药含数10种成分，药味越多成分越复杂。但是，标准控制方面，往往就只涉及几个成分的测定。

这就使得有些中药注射剂生产企业觉得有“空子”可钻：即使使用植化厂原料，只要标准有要求的成分达标，其制剂在市场抽检中也不会出现问题。“因此只要相关成分检测能达到标准，制剂生产企业更多考虑的是价格，而很少会过问原料以及生产工艺。”

“有的生产企业在使用化工级原料后，为了使其有效成分达标，甚至使用某成分的化学合成物进行添加。”翟先生指出：抗癌药紫杉醇，USP（《美国药典》）就规定了天然和合成的不同标准，但是由于国内还是一个标准，制剂生产企业使用不合格的提取物然后利用化学合成勾兑就在所难免了。
有的放矢，正本清源正在进行

采访中，记者得知一组数据：1999~2005年期间，全国中药注射剂市场销售额平均增长率高达35%，最近3年的增长率超过了60%，其中2005年平均增长率高达81.2%，至2005年，国内中药注射剂市场已达到81.2亿元的规模，占全国七大类医药商品购进总值的2.93%，2008年更是达到200亿，中药注射剂从研发、生产到使用，整个过程投入了大量的医药卫生资源。

“但是，自‘鱼腥草事件’后，几乎每年都出现中药注射剂的不良事件，中药注射剂开始遭遇严重的信任危机。这中间固然有中药注射剂本身存在的问题，但原料药生产中的乱象可以说是一个突出因素。”翟先生强调，加强中药注射剂原料药的监管是当前提高中药注射剂安全性的当务之急。

来自国家食品药品监管局的消息显示：在近期启动的中药注射剂安全性再评价中，对于中药注射剂原料药生产的原料和生产工艺都做了明确规定：中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植(GAP)的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际现行生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。

“由此看来，中药注射剂原料药生产中的混乱局面有望彻底扭转。”采访中，一位业内人士表示，随着原料药生产的正本清源，中药注射剂的安全之路将不断延伸。

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